“认识生命的钥匙”——合成生物学进展小盘点

      新(xin)(xin)型冠状病毒之所以(yi)(yi)肆虐爆发(fa)，一(yi)方面在于其快速(su)感染性，另(ling)一(yi)方面则(ze)是(shi)现(xian)有技术对(dui)检测(ce)、控制能力不足以(yi)(yi)满足全球需求(qiu)，特别是(shi)蛋白(bai)质类(lei)检测(ce)试剂，现(xian)有的动物体培养技术难以(yi)(yi)在目前特殊时期下快速(su)满足使用需要。于是(shi)极富创造(zao)力的合成生物学家们开(kai)(kai)始另(ling)辟(pi)蹊径。据Western News报道，加拿大研究(jiu)人员(yuan)正(zheng)在开(kai)(kai)发(fa)将藻类(lei)作为生产工厂，来制造(zao)相(xiang)关的蛋白(bai)质用以(yi)(yi)识别新(xin)(xin)冠病毒。

新(xin)冠病毒模型(xing)

（图源：网络）

     如果加拿大研究团队的成果让你认为藻类的培养都是极其容易的，那小编只能说你对藻类的认识还是太浅显了。就和微生物培养一样，尽管我们日常生活中随处可见微生物（发霉的面包、腐烂的苹果……），但真的要培养好微生物，那也是困难重重。

      目前大多数微(wei)生(sheng)物的培养都依赖于悬浮发酵技术(shu)，但是这种技术(shu)不(bu)易携(xie)带、不(bu)可重(zhong)复使用且产物不(bu)适合按需(xu)生(sheng)产。因此，研发一种新型的微(wei)生(sheng)物培养系(xi)统显得尤为重(zhong)要。

      针对传统悬浮发酵技术对于微生物培养的缺点，美国德克萨斯大学Hal S. Alper团队在Nat Commun期刊上的给出了他们相关的研究进展[1]，该研究设计了一种水凝胶系统，这种系统是在水凝胶中对微生物进行分区和共培养，并可以对微生物进行生产所需产物的操作。水凝胶不仅可以对微生物提供一定的保护作用，使其在超过1年的重复使用中还能够维持一定的功能，而且在该系统中微生物的生产效率优于传统的悬浮发酵培养技术。水凝胶系统培养微生物，不仅保障了微生物稳定的生长环境，更有利于培养体系中成分物质的活性保持，期待该技术尽早实现商业化应用。

水凝胶系统(tong)相关培养方式

（图源：Nat Commun期刊）

    微生物(wu)(wu)不仅有(you)培(pei)养难易之(zhi)分(fen)(fen)，更(geng)有(you)对人体利(li)害之(zhi)分(fen)(fen)。对于那些(xie)顽(wan)固侵害健康的微生物(wu)(wu)，合(he)成生物(wu)(wu)学家(jia)们结(jie)合(he)前沿的AI技(ji)术，创造(zao)了一种(zhong)更(geng)高效的解(jie)决方案。

     举个例子，小明因为不(bu)小心感染了一种病菌(jun)微(wei)生(sheng)物(wu)(wu)A而生(sheng)病了，在(zai)常(chang)规(gui)医疗下，使用(yong)(yong)抗(kang)生(sheng)素(su)(su)A就(jiu)可以快速杀死(si)病原体(ti)而使症状消失(shi)。但(dan)不(bu)巧的(de)是，由(you)于(yu)小明本身体(ti)质(zhi)和早期用(yong)(yong)药(yao)习(xi)惯等(deng)原因，前(qian)期多次使用(yong)(yong)该(gai)抗(kang)生(sheng)素(su)(su)A进行自身治疗，无形(xing)中导(dao)致(zhi)了微(wei)生(sheng)物(wu)(wu)A在(zai)他体(ti)内(nei)对抗(kang)生(sheng)素(su)(su)形(xing)成了抗(kang)药(yao)性，这让(rang)小明痛苦(ku)不(bu)已。

     除了自然选择和等待漫长的新药研发，难道对抗药性问题就没有其他解决方案了么？

     美国麻省理工学院研究团队于Cell期刊上发表了一项新的研究进展[2]，该研究提供了一种将合成生物学与计算机AI相结合的方法，通过对既有数据的分析建立相应的模型，依托计算机AI技术，对模型就行大数据分析与预测，从而寻找发掘新型的、个性化的抗生素分子。该技术不仅为解决全局性抗药耐药问题提供了思路，更为未来定制化医疗提供了重要方向。

结合AI发掘(jue)新抗生(sheng)素技(ji)术

（图源：Cell期刊(kan)）

     区别于麻省理工学院团队的“事后抗生素”解决方案，Susanne Meile等则提出了一个全然不同的思路。根据该团队在在Appl Environ Microbiol期刊上发表的研究结果[3]，他们使用基因重组技术改造了一种噬菌体，可用于检测李斯特菌（Listeria monocytogenes），李斯特菌会引起食源性疾病，因此对其的检测尤为重要。噬菌体作为一种细菌病毒，能以细菌为宿主，进入细菌体内，而这种经过基因重组改造的噬菌体能够在进入李斯特菌体内后呈现相应的指标，方便检测病菌。这就使得病原体在进入生物体内前就得到了有效控制，无需再使用额外的抗生素进行补救式治疗。

噬菌体进入细菌体内过程

（图源：网(wang)络）

     作为(wei)合(he)(he)成生(sheng)物(wu)学的(de)(de)重要基础性(xing)技术(shu)，基因重组技术(shu)不仅仅能(neng)用于噬菌体的(de)(de)改造，它更(geng)大的(de)(de)价值在于让(rang)微(wei)生(sheng)物(wu)具备更(geng)强的(de)(de)商业化生(sheng)产能(neng)力。通过(guo)将特(te)定化合(he)(he)物(wu)合(he)(he)成所(suo)需的(de)(de)最小基因信息导入到廉价易培养的(de)(de)微(wei)生(sheng)物(wu)中，不仅降低了单(dan)位(wei)产量成本，还提(ti)升了单(dan)位(wei)时空的(de)(de)产出效(xiao)率。

    基因就是未来产业的生产力，如中国医学科学院专家团队在ACS Synth Biol期刊上发表的相关研究[4]，描述了一种基因重组的大肠杆菌，这种大肠杆菌能够自主合成具有重要药用价值的天然分子——藏红花素。传统获取藏红花素仅能依靠番红花植物种植提取，种植对于自然资源的依赖及收获后二次加工提取的成本等导致藏红花素无法真正商业化量产。而利用基因重组技术，既降低了成本，又加快了生产速度，这是藏红花素合成的重大突破。

     合成生物学中有许多有关生物的改造的技术，除了基因重组，还能够直接对细胞进行设计改造，使其达到我们预想的效果，如瑞士苏黎世联邦理工大学等国际研究团队于Science期刊发表研究进展，其研究团队工程化地改造了人胰岛β细胞，将细胞与外界交换物质的两种通道组合，得到了一种可以受到电刺激而分泌胰岛素的工程化细胞，且这种细胞不会受到血糖浓度的影响，可利用电刺激主动调节胰岛素的分泌，实现了对胰岛素合成和释放的精准调控，为糖尿病等相关疾病的治疗提供了一个新的方向。

糖尿病相关机制

（图源(yuan)：网络）

     不仅仅是改造，科学家们还做到了人造的层次，据德国马普所和法国波尔多大学的研究团队于Science期刊发表的研究来看，他们开发了一种自动化人造叶绿体组装平台，该研究做到了两点创新，其中一点是将合成生物学与纳米微流控技术相结合，研发合成出了细胞大小的液滴，能够直接作为叶绿体进行光合作用产生氧气、葡萄糖等物质；另外一点是自动化的人造叶绿体组装平台，该平台在生产时可以调整其中的一系列条件，最终根据人们的需求合成相应的物质。这一研究将来几乎可以应用于所有领域，如材料科学、生物技术以及医学等。

可进行光合作用的细胞(bao)大(da)小的液滴

（图源：Science期刊）

     不(bu)论是细胞改(gai)造(zao)还是基因重组，都离不(bu)开(kai)相应的(de)(de)(de)(de)工程酶的(de)(de)(de)(de)作(zuo)用，同样的(de)(de)(de)(de)，我们生活(huo)中的(de)(de)(de)(de)许多方(fang)面也离不(bu)开(kai)酶的(de)(de)(de)(de)作(zuo)用，比如在(zai)胃中助消化(hua)的(de)(de)(de)(de)胃蛋白酶、在(zai)某些化(hua)学反应中当做催化(hua)剂的(de)(de)(de)(de)酶等等，这些酶都是已(yi)经存在(zai)的(de)(de)(de)(de)，那么能(neng)不(bu)能(neng)自己设计创造(zao)一(yi)种酶呢？

      根据上述的想法，V. Tournier在Nature期刊中发表的研究[5]为我们的疑惑作出了解答了，该研究经过工程设计创造出了一种新的PET水解酶。PET是全球每年生产最为丰富的一种塑料，对于PET的分解、降解一直是许多人希望能够做到、做得妥善的事情，而对于PET水解酶的研究设计也不曾停止过，只是以往设计创造的PET水解酶效率较低，而该新型的PET水解酶在10小时内最终实现了至少将90％的PET进行降解，优于迄今为止报道的所有PET水解酶，同时新型的PET水解酶还能在塑料加工完成前对其进行降解回收，实现循环利用理念。

分子水平下的PET水解酶

（图源：Nature期刊）